Colesterolo e cancro, un'associazione non nuova. Svariate evidenze negli ultimi anni, infatti, hanno messo in luce diversi aspetti di un legame, tutto ancora da approfondire, tra le malattie tumorali e questa molecola, non solo quando è presente in eccesso nel sangue. Oltre a essere assunto attraverso la dieta, il colesterolo, che non sempre è un pericoloso nemico, è anche prodotto dalle nostre stesse cellule. Queste ne hanno bisogno per costruire le proprie membrane e sono capaci, all'occorrenza, di mettere in atto una serie di reazioni chimiche che, attraverso diverse tappe e prodotti intermedi, giungono infine a sintetizzarlo.

Nel cancro questi processi vengono spesso sovvertiti e dirottati a vantaggio del tumore. In che modo, però, non era chiaro fino a oggi. A scoprirlo è stato un team di scienziati coordinato da Giannino Del Sal, professore ordinario di biologia applicata dell'Università di Trieste e capo dell'unità di oncologia molecolare del Laboratorio Nazionale CIB di Area Science Park a Trieste.

Nel lavoro pubblicato oggi online dall'autorevole rivista scientifica Nature Cell Biology i ricercatori italiani mostrano per la prima volta come intorno alla via metabolica che produce colesterolo si intreccino i destini e le azioni di alcuni attori chiave della trasformazione tumorale, della propensione dei tumori alla mammella a dare metastasi e della resistenza alla chemioterapia: i fattori YAP/TAZ.

Alcune sostanze prodotte nelle tappe intermedie di questa via, infatti, servono non solo per sintetizzare colesterolo ma vengono impiegate anche nei processi volti a rendere sempre attivi e senza freni YAP/TAZ.  Spingere la cellula a produrre colesterolo, quindi, significa anche spingerla ad accendere questi potenti fattori. A spingere le cellule tumorali della mammella in questa direzione è un altro ben noto alleato dei tumori, la proteina p53 mutata, uno dei principali acceleratori della trasformazione e progressione maligna.

«Scoprendo quest'associazione» afferma Del Sal, che ha coordinato lo studio e che è anche direttore del Dipartimento di Scienze della Vita dell'Università di Trieste «abbiamo chiuso un cerchio - e aperto la strada a nuove ricerche - mettendo in relazione, attraverso la via metabolica del colesterolo, due tra i principali assi molecolari che determinano i comportamenti più aggressivi di diverse forme tumorali».

I ricercatori sono arrivati a scoprire e collegare tutto questo partendo da lontano. «Negli ultimi anni abbiamo capito che YAP/TAZ rappresentano bersagli che sarebbe cruciale colpire nei tumori - spiega uno degli autori del lavoro, Stefano Piccolo, professore ordinario di biologia molecolare dell'Università di Padova - arrivare a loro però non è semplice». La strategie seguita dal team si può riassumere in 'trovare nuovi meccanismi d'azione di vecchi farmaci'. Un approccio questo che offre un grande vantaggio: «Se un vecchio farmaco può essere impiegato per nuovi scopi, i tempi per l'utilizzo nei pazienti si accorciano moltissimo. Sulla base di quest'idea, abbiamo testato molecole già approvate per l'uso nell'uomo per scoprire quali tra questi farmaci fossero anche attivi nel bloccare o inattivare l'azione di YAP/TAZ nelle cellule tumorali della mammella». Più efficaci, tra un centinaio di agenti terapeutici testati, si sono rivelate le statine, i ben noti farmaci utilizzati contro l'ipercolesterolemia. Da qui i ricercatori sono andati a fondo investigando i dettagli biologici e gli aspetti molecolari di quest'azione.

Da un punto di vista clinico questa scoperta ha una grande rilevanza.  «Anche se esistono già alcune evidenze circa un possibile ruolo antitumorale delle statine, abbiamo ora, per la prima volta, una solida base biologica per aspettarci che le statine - o altri farmaci in grado di colpire la via metabolica che porta alla sintesi del colesterolo - possano contrastare efficacemente i tumori mammari, in particolare quelli più aggressivi. Su queste basi potremo disegnare in modo accurato una sperimentazione clinica che permetta di verificarlo».

Questa scoperta è uno dei traguardi ottenuti dal team coordinato da Del Sal su cui ha puntato AIRC, l'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, nel 2010 con il suo programma speciale di finanziamento di oncologia clinica molecolare messo in campo grazie alle donazioni del 5X1000 degli italiani.

Dettagli editoriali

Advanced on-line publication: 23 marzo 2014, Nature Cell Biology
Titolo originale dell'articolo: "Metabolic control of YAP/TAZ by the mevalonate pathway".

Autori: Giovanni Sorrentino, Naomi Ruggeri, Valeria Specchia, Michelangelo Cordenonsi, MiguelMano, Sirio Dupont, Andrea Manfrin, Eleonora Ingallina, Roberta Sommaggio, Silvano Piazza, Antonio Rosato, Stefano Piccolo, Giannino Del Sal